Οι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης είναι φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου. Η δράση αυτής της ομάδας ουσιών βασίζεται στο αποκλεισμό ενός συγκεκριμένου τύπου ενζύμων - κινάσες τυροσίνης. Μελέτες από τα τελευταία 30 χρόνια έχουν δείξει ότι αυτά τα ένζυμα δείχνουν αυξημένη δραστηριότητα σε νεοπλασματικές βλάβες. Οι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης χρησιμοποιούνται σε στοχευμένη θεραπεία κατά των καρκινικών κυττάρων.
Πίνακας περιεχομένων
- Τι είναι η φαρμακοθεραπεία του καρκίνου;
- Πώς προκύπτουν οι νεοπλασματικές αλλαγές;
- Ποια είναι η λειτουργία των κινασών τυροσίνης;
- Ποιες είναι οι επιπτώσεις της βλάβης στη λειτουργία των κινασών τυροσίνης;
- Πώς λειτουργούν οι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης;
- Αναστολείς κινάσης τυροσίνης χωρίς υποδοχείς
- Αναστολείς της υποδοχέα τυροσίνης κινάσης
- Παρενέργειες των αναστολέων της τυροσίνης κινάσης
Οι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης (TKIs) ανήκουν στην ομάδα φαρμάκων που στοχεύουν μοριακά και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου. Όταν χρησιμοποιούνται ως μέρος της στοχευμένης θεραπείας, δρουν επιλεκτικά και δίνουν σημαντικά λιγότερες παρενέργειες.
Τι είναι η φαρμακοθεραπεία του καρκίνου;
Η κύρια μέθοδος φαρμακολογικής θεραπείας των νεοπλασματικών αλλαγών είναι η χημειοθεραπεία. Λόγω βλάβης, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να διαχωριστούν απεριόριστα. Επίσης, δεν υπόκεινται στο πρόγραμμα φυσικού κυτταρικού θανάτου ή απόπτωση. Ο μηχανισμός δράσης των φαρμάκων από αυτήν την ομάδα βασίζεται στο μπλοκάρισμα της κυτταρικής διαίρεσης και στην έναρξη του θανάτου τους.
Το κύριο πρόβλημα με τη χημειοθεραπεία είναι ότι τα κυτταροστατικά φάρμακα είναι τοξικά τόσο στα νοσούντα όσο και στα υγιή κύτταρα. Αποκλείουν την κυτταρική διαίρεση σε όλο το σώμα. Βλάπτουν ειδικά αυτούς τους ιστούς στους οποίους παράγονται μεγάλες ποσότητες νέων κυττάρων, π.χ. μυελός των οστών. Αυτός ο μηχανισμός είναι υπεύθυνος για τις σοβαρές παρενέργειες της χημειοθεραπείας.
Επί του παρόντος, η αναζήτηση νέων αντικαρκινικών φαρμάκων εστιάζεται σε ουσίες που θα είναι επιβλαβείς για τα καρκινικά κύτταρα όσο το δυνατόν περισσότερο, χωρίς να καταστρέφουν υγιή. Χάρη στις μεγάλες εξελίξεις στον τομέα της μοριακής βιολογίας, κατέστη δυνατή η δημιουργία φαρμάκων που λειτουργούν διαφορετικά από τα κλασικά κυτταροστατικά. Αυτή η νέα προσέγγιση έχει ονομαστεί στοχευμένη θεραπεία.
Η στοχευμένη θεραπεία λειτουργεί αναστέλλοντας τον τρόπο μετάδοσης σημάτων που διεγείρουν τη διαίρεση στα καρκινικά κύτταρα. Επικεντρώνεται σε συγκεκριμένες ζημιές στη μετάδοση πληροφοριών και όχι στην ίδια την κυτταρική διαίρεση. Χάρη σε αυτήν την προσέγγιση, τα νέα φάρμακα είναι πιο επιλεκτικά έναντι των καρκινικών κυττάρων από τα κλασικά κυτταροστατικά. Τέτοια παρασκευάσματα είναι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης.
Πώς προκύπτουν οι νεοπλασματικές αλλαγές;
Τα καρκινικά κύτταρα προκύπτουν ως αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης στο DNA, δηλαδή του γενετικού υλικού που περιέχει πληροφορίες σχετικά με την ορθή λειτουργία τους. Ωστόσο, δεν προκαλεί όλες τις βλάβες του στο σχηματισμό καρκίνου. Η αλλαγή πρέπει να αφορά τις πληροφορίες και τη διαίρεση του κύκλου ζωής. Τα υγιή κύτταρα διαιρούνται όταν λαμβάνουν ένα σήμα ότι είναι απαραίτητο. Εάν έχουν υποστεί βλάβη, υφίστανται απόπτωση ή προγραμματισμένο θάνατο. Τα καρκινικά κύτταρα δεν έχουν αυτόν τον κανονισμό και ως εκ τούτου διαχωρίζονται εκτός ελέγχου.
Οι μεταλλάξεις του DNA μπορούν να προκύψουν αυθόρμητα μόνες τους. Ωστόσο, οι νεοπλασματικές αλλαγές προκαλούνται συχνότερα από έναν εξωτερικό παράγοντα. Αυτά μπορεί να είναι χημικά μεταλλαξιογόνα, δηλ. Διάφοροι τύποι τοξικών που επηρεάζουν το γενετικό υλικό. Για παράδειγμα, τέτοιες τοξίνες περιέχονται στον καπνό τσιγάρων. Υπάρχουν επίσης φυσικά μεταλλαξιογόνα. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει διάφορους τύπους ακτινοβολίας, π.χ. UV.
Οι ογκογόνοι ιοί έχουν επίσης την ικανότητα να προκαλούν νεοπλασματικές αλλαγές. Αυτό οφείλεται στον τρόπο πολλαπλασιασμού στα ανθρώπινα κύτταρα. Οι ιοί εισάγουν το γενετικό τους υλικό στο DNA μας προκαλώντας αλλαγές σε αυτό. Μελέτες έχουν δείξει ότι μερικές φορές αυτές οι τροποποιήσεις στη σύνθεση των κινασών τυροσίνης. Αλλαγές αυτού του τύπου διαταράσσουν τον έλεγχο του σώματος στους κύκλους της κυτταρικής διαίρεσης.
Ποια είναι η λειτουργία των κινασών τυροσίνης;
Οι κινάσες τυροσίνης είναι ένζυμα που δρουν ως ρυθμιστικές πρωτεΐνες. Χρησιμοποιούνται για τη μετάδοση πληροφοριών σχετικά με τις βασικές λειτουργίες ενός κυττάρου, όπως ανάπτυξη, κίνηση ή διαίρεση. Οι κινάσες τυροσίνης που έχουν υποστεί βλάβη από μεταλλάξεις στέλνουν ψευδείς πληροφορίες, οδηγώντας στο σχηματισμό νεοπλαστικών αλλαγών.
Αυτά τα ένζυμα μπορούν να χωριστούν σε δύο ομάδες: κινάσες υποδοχέα που βρίσκονται στις κυτταρικές μεμβράνες και κυτταροπλασματικές κινάσες που βρίσκονται μέσα στο κύτταρο. Οι πρωτεΐνες υποδοχέων που βρίσκονται στις μεμβράνες λαμβάνουν πληροφορίες από έξω από το κύτταρο με τη μορφή χημικών μορίων που προσκολλούνται σε αυτές. Τέτοιες πληροφορίες θα μπορούσαν, για παράδειγμα, να είναι μια κλήση για έναρξη της διαίρεσης των κυττάρων.
Οι ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης είναι υπεύθυνες για τη μετάδοση σήματος από πρωτεΐνες υποδοχέα στο κύτταρο. Η διέγερση των κινασών προκαλεί καταρράκτη πρωτεΐνης που οδηγεί σε μεταγωγή σήματος στον πυρήνα του κυττάρου. Εάν πρόκειται για πληροφορίες σχετικά με την έναρξη της κυτταρικής διαίρεσης, θα ξεκινήσει αφού μεταδοθεί από κυτταροπλασματικές κινάσες οι οποίες διεγέρθηκαν προηγουμένως από υποδοχείς κινάσες. Αυτό το ρυθμιστικό σύστημα διασφαλίζει ότι όλα τα υγιή κύτταρα στο σώμα λειτουργούν ομαλά.
Ποιες είναι οι επιπτώσεις της βλάβης στη λειτουργία των κινασών τυροσίνης;
Ως αποτέλεσμα της μετάλλαξης, αυτός ο τρόπος μετάδοσης πληροφοριών στο κελί μπορεί να διαταραχθεί. Οι μεταλλαγμένες κινάσες τυροσίνης μεταφέρουν συνεχώς πληροφορίες σχετικά με την έναρξη της κυτταρικής διαίρεσης. Δεν ρυθμίζονται από μόρια σηματοδότησης. Αυτό οδηγεί σε μη ελεγχόμενο πολλαπλασιασμό κυττάρων και, κατά συνέπεια, στον σχηματισμό νεοπλασματικών αλλαγών.
Πολλές κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένης της λευχαιμίας, έχει αποδειχθεί ότι εμφανίζουν αυξημένη δραστικότητα κινάσης τυροσίνης. Οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες σε αυτές τις νεοπλαστικές αλλοιώσεις απορροφούν και μεταδίδουν σήματα πολύ έντονα. Αυτό οδηγεί σε διακοπή των κυτταρικών διεργασιών, όπως ο πολλαπλασιασμός και ο προγραμματισμένος θάνατος.
Η δυσλειτουργία μπορεί επίσης να συμβεί μέσω αυτόματης έκκρισης ενεργοποίησης του ενζύμου. Λόγω ενός λάθους, η τυροσίνη κινάση διεγείρει τη σύνθεση της δικής της πρωτεΐνης ενεργοποιητή. Αυτή η πρωτεΐνη ενεργοποιεί μια κινάση που διεγείρει εκ νέου τη σύνθεση ενεργοποιητή. Αυτό δημιουργεί έναν αυτο-ενισχυμένο βρόχο αντίδρασης. Αυτός ο τύπος σφάλματος στη λειτουργία των κινασών τυροσίνης έχει παρατηρηθεί, μεταξύ άλλων, στον καρκίνο του μαστού, στον καρκίνο των ωοθηκών, στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης και στον καρκίνο του εγκεφάλου.
Πώς λειτουργούν οι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης;
Ο μηχανισμός δράσης των αναστολέων της τυροσίνης κινάσης βασίζεται στην προσκόλληση αυτών των φαρμάκων στη δραστική θέση του ενζύμου. Έτσι, το φάρμακο εμποδίζει την ενεργοποίηση της κινάσης τυροσίνης. Η συνέπεια είναι ότι η μετάδοση πληροφοριών στον πυρήνα σχετικά με την έναρξη μιας νέας διαίρεσης διακόπτεται.
Οι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης είναι αποτελεσματικά φάρμακα. Δείχνουν επιλεκτικότητα έναντι των νεοπλαστικών κυττάρων, χάρη στα οποία προκαλούν λιγότερες παρενέργειες από τα κλασικά κυτταροστατικά φάρμακα. Το πλεονέκτημα αυτών των φαρμάκων είναι επίσης ότι τα περισσότερα από αυτά είναι από του στόματος. Αυτό αυξάνει την άνεση της εισαγωγής και εξαλείφει τις επιπλοκές που σχετίζονται με την ενδοφλέβια χορήγηση. Η ασφάλεια χρήσης τους καθώς και το συνεργιστικό αποτέλεσμα τα καθιστούν κατάλληλα για χρήση μαζί με κλασικά κυτταροστατικά.
Οι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης χρησιμοποιούνται πλέον με επιτυχία στη θεραπεία του καρκίνου. Η έρευνα για νέα φάρμακα αυτής της ομάδας συνεχίζεται. Πολλοί αναστολείς της τυροσίνης κινάσης βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη.
Οι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης χωρίζονται σε φάρμακα που δεν είναι υποδοχείς και υποδοχείς.
Αναστολείς κινάσης τυροσίνης χωρίς υποδοχείς
Τα φάρμακα αυτής της ομάδας είναι ιδιαίτερα δραστικά έναντι των καρκινικών κυττάρων της χρόνιας μυελογενής λευχαιμίας και της οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Αυτή η θεραπευτική ομάδα περιλαμβάνει:
- imatinib - το πρώτο εγκεκριμένο φάρμακο που μπλοκάρει τη δραστηριότητα των τυροσινικών κινασών. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της λευχαιμίας και των μη λειτουργικών καρκίνων του γαστρεντερικού σωλήνα. Η θεραπεία με imatinib επιτυγχάνει υψηλό ποσοστό ύφεσης με σχετικά χαμηλή τοξικότητα. Το μεγαλύτερο πρόβλημα με τη θεραπεία με αυτό το φάρμακο είναι η αντίσταση. Μπορεί να αναπτυχθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αλλά οι νεοπλασματικές βλάβες μπορεί επίσης να είναι πρωτογενείς ανθεκτικές στο imatinib σε ορισμένους ασθενείς. Αυτό ισχύει για το 20-30% των ασθενών που εισέρχονται στη θεραπεία για πρώτη φορά
- dasatinib - χρησιμοποιείται στη θεραπεία της χρόνιας μυελογενής λευχαιμίας σε περιπτώσεις ανθεκτικότητας στο imatinib
- nilotinib - χρησιμοποιείται επίσης στην αντίσταση στο imatinib
Αναστολείς της υποδοχέα τυροσίνης κινάσης
Αυτή η ομάδα φαρμάκων περιλαμβάνει αναστολείς των κινασών υποδοχέων που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυτταρικών μεμβρανών. Ανάλογα με τον τύπο του υποδοχέα στον οποίο δρα ο αναστολέας, μπορεί να χωριστεί σε τρεις τύπους:
Αναστολείς υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα χρησιμοποιούνται στη θεραπεία κακοήθων νεοπλασμάτων, π.χ. καρκίνου του παχέος εντέρου, του τραχήλου της μήτρας, του πνεύμονα και του προστάτη.
Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει:
- gefitinib
- erlotinib
- λαπατινίμπη
Οι αναστολείς των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα εμποδίζουν το σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων σε νεοπλασματικές βλάβες. Σχεδόν όλοι οι νεοπλαστικοί όγκοι εκκρίνουν αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα σε απόκριση στην έλλειψη οξυγόνου. Διεγείρει το σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων στη νεοπλαστική περιοχή. Αυτό επιτρέπει την οξυγόνωση του όγκου και την περαιτέρω διεύρυνσή του. Χρησιμοποιώντας αναστολείς των κατάλληλων κινασών τυροσίνης, αυτή η διαδικασία μπορεί να αποκλειστεί. Αυτή η ομάδα φαρμάκων περιλαμβάνει:
- semaxinib
- vatalanib
- sunitinib
- σοραφενίμ
Οι αναστολείς των υποδοχέων αυξητικού παράγοντα αιμοπεταλίων χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της μυελοειδούς λευχαιμίας, του γλοιοβλαστώματος και πολλών άλλων καρκίνων. Χρησιμοποιούνται επίσης ως ανοσοκατασταλτικά στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει:
tandutinib
λεφλουνομίδη
Παρενέργειες των αναστολέων της τυροσίνης κινάσης
Οι παρενέργειες αυτών των φαρμάκων παρατηρούνται σε πάνω από το 70% των ασθενών. Ευτυχώς, συνήθως έχουν μέτριο έως ήπιο επίπεδο σοβαρότητας. Η διάμεση πνευμονία είναι μια σοβαρή επιπλοκή της θεραπείας, αλλά εμφανίζεται πολύ σπάνια.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες:
- διάρροια
- αλλαγές στο δέρμα
- αδυναμία
- δυσλειτουργία του ήπατος
Βιβλιογραφία
- Płużański A, Piorek A. Παρενέργειες των αναστολέων της τυροσίνης κινάσης - οδηγίες διαχείρισης. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. on-line πρόσβαση
- Αναστολείς τυροσίνης κινάσης στην αντικαρκινική θεραπεία - Συσκευές εισπνοής τυροσίνης κινάσης στην αντικαρκινική θεραπεία, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, on-line πρόσβαση
- Τιροσίνη κινάσες - Ένας νέος στόχος αντικαρκινικής θεραπείας, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, on-line πρόσβαση
Διαβάστε περισσότερα άρθρα από αυτόν τον συντάκτη
