Φαινυλκετονουρία - εξαρτάται η ασθένεια από γονιδιακή μετάλλαξη;

Καλωσορίζω θερμά! Είμαι η μητέρα ενός 6χρονου που πάσχει από φαινυλκετονουρία. Μετά από έναν μακρύ αγώνα, επιτέλους πήραμε ένα γενετικό τεστ και επομένως έχω μια ερώτηση. Μετά τις δεύτερες δοκιμές (επειδή στις πρώτες δοκιμές βρέθηκε μόνο μία μετάλλαξη R408W), βρέθηκε στο παιδί μου μια άλλη μετάλλαξη Q226X, η οποία περιγράφεται στη βάση δεδομένων WWW.PAHDB, αλλά λείπουν πληροφορίες σχετικά με την κλινική σημασία, επομένως δεν είναι δυνατή η παρουσίαση μιας συσχέτισης προς το παρόν γονίδιο φαινυλοτύπου. Επομένως, τίθεται το ερώτημα τι μορφή φαινυλκετονουρί έχει ο γιος μου, καθώς τα αποτελέσματα της συγκέντρωσης φαινυλαλανίνης χωρίς δίαιτα είναι ελάχιστα αυξημένα.

Γεια σου κυρία!

Δυστυχώς, στην περίπτωση των περισσοτέρων γενετικών ασθενειών, δεν είναι δυνατόν να καθοριστεί ένας απόλυτος συσχετισμός μεταξύ του γονότυπου και του φαινοτύπου, δηλαδή, με βάση τα αποτελέσματα των γενετικών δοκιμών μόνο, για να προβλεφθεί η σοβαρότητα της νόσου. Αυτό ισχύει επίσης για τη φαινυλκετονουρία. Ως εκ τούτου, η μορφή της φαινυλκετονουρίας καθορίζεται κυρίως με βάση την κλινική εικόνα (ανεκτό επίπεδο φαινυλαλανίνης στη διατροφή - κλασική, μέτρια, ήπια φαινυλκετονουρία, ήπια υπερφαινυλαλανιναιμία και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με τετραϋδροβιοπιτερίνη - φαινυλκετονουρία ΒΗ4 - "ευαίσθητη" ή "μη ευαίσθητη").

Το αποτέλεσμα της γενετικής εξέτασης φυσικά μας παρέχει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τον τύπο του ελαττώματος σε ένα δεδομένο γονίδιο, από το οποίο μπορούν να εξαχθούν γενικά συμπεράσματα σχετικά με τον βαθμό βλάβης στη λειτουργία ενός γονιδιακού προϊόντος. Στην περίπτωση μιας κοινής μετάλλαξης στο γονίδιο PAH, το οποίο προκαλεί αλλαγή του αμινοξέος (δομικό στοιχείο της πρωτεΐνης) της αργινίνης σε τρυπτοφάνη στη θέση 408 σε υδροξυλάση φαινυλαλανίνης (R408W), η δομή της πρωτεΐνης διαταράσσεται, προκαλώντας σχεδόν πλήρη απώλεια της ενζυματικής δραστηριότητάς της.

Η πολύ σπανιότερη μετάλλαξη Q226X προκαλεί πρόωρη "επανεγγραφή" του γενετικού κώδικα του DNA στη θέση 226 σε ένα "πρότυπο" RNA, βάσει του οποίου στη συνέχεια σχηματίζεται η πρωτεΐνη. Με βάση αποκλειστικά τα αποτελέσματα της γενετικής εξέτασης, θα περίμενε κανείς μια σοβαρή πορεία της νόσου σε ένα άτομο που έχει τις δύο μεταλλάξεις που αναφέρονται παραπάνω.

Ωστόσο, όπως ήδη αναφέρθηκε, η ιατρική βιβλιογραφία περιγράφει περιπτώσεις ασθενών με φαινυλκετονουρία που δεν κατάφεραν να προβλέψουν την πορεία της νόσου με βάση τον τύπο του γενετικού ελαττώματος που ανιχνεύτηκε. Η παρουσία δύο διαφορετικών «βαρέων» μεταλλάξεων, παράδοξα, μπορεί να οδηγήσει σε λιγότερο σοβαρά συμπτώματα από τα συμπτώματα που προβλέπονται για καθεμία από αυτές τις μεταλλάξεις ξεχωριστά.

Υπάρχουν διάφορες υποθέσεις που εξηγούν αυτήν την κατάσταση. Αρκεί να αναφέρουμε ότι η υδροξυλάση της φαινυλαλανίνης αποτελείται από τέσσερις υπομονάδες (στην περίπτωση μιας φυσιολογικής πρωτεΐνης, την ίδια, η λεγόμενη ομοτετραμερή), οπότε πρέπει να είναι σημαντικό ποιες δύο μεταλλάξεις θα "συναντηθούν" σε έναν δεδομένο ασθενή - δηλαδή, πώς θα συνεργαστούν οι τροποποιημένες υπομονάδες μιας τέτοιας μη φυσιολογικής πρωτεΐνης .

Πιστεύεται επίσης ότι οι αλλαγές σε άλλα γονίδια επηρεάζουν τη σοβαρότητα της νόσου. Υποθέτω ότι και οι δύο μεταλλάξεις που εντοπίζονται στο παιδί σας βρίσκονται σε καθένα από τα δύο αντίγραφα του γονιδίου PAH (το ένα αντίγραφο κληρονομείται από τον πατέρα και το άλλο από τη μητέρα). Εάν εσείς και ο πατέρας του παιδιού έχετε πραγματοποιήσει ένα γενετικό τεστ και ένας από εσάς είναι ένας υγιής φορέας της μετάλλαξης Q226X και ο άλλος - η μετάλλαξη R408W, αυτή είναι η κατάσταση εδώ. Εάν δεν έχετε πραγματοποιήσει ένα τέτοιο τεστ, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι και οι δύο μεταλλάξεις που εντοπίζονται στον γιο σας βρίσκονται μαζί σε ένα μόνο αντίγραφο του γονιδίου.Στη συνέχεια, θα πρέπει να αναζητηθεί μια «ηπιότερη» μετάλλαξη στο δεύτερο αντίγραφο του γονιδίου. Αυτή η κατάσταση θα μπορούσε επίσης να εξηγήσει την ήπια πορεία της ασθένειας του γιου σας.

Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, επικοινωνήστε μαζί μου για γενετική συμβουλευτική.

Με εκτίμηση, Δρ Krystyna Spodar

Να θυμάστε ότι η απάντηση του ειδικού μας είναι ενημερωτική και δεν θα αντικαταστήσει μια επίσκεψη στον γιατρό.

Krystyna Spodar - ειδικός στον τομέα της κλινικής γενετικής στο NZOZ Genomed, ul. Ponczowa 12, 02-971 Βαρσοβία, www.nzoz.genomed.pl, e-mail: [email protected]

Ο ειδικός απαντά σε ερωτήσεις σχετικά με γενετικές ασθένειες και συγγενείς δυσπλασίες, κληρονομικότητα και προγεννητική διάγνωση.