Τζάβλορ

1 ml συμπυκνώματος περιέχει 25 mg βινφλουνίνης (ως διτρυγικό).

Δράση

Αντικαρκινικό φάρμακο. Με δέσμευση στην τουμπουλίνη στις ή κοντά στις θέσεις σύνδεσης αλκαλοειδών Vinca, η βινφλουίνη αναστέλλει τον πολυμερισμό της σε μικροσωληνίσκους, διαταράσσει τη δυναμική των μικροσωληνίσκων, προκαλεί προοδευτική αναστολή του σχηματισμού μιτωτικών ατράκτων και, ως αποτέλεσμα, συλλαμβάνει την κυτταρική μίτωση και τον κυτταρικό θάνατο με απόπτωση. Ιη νίνο, η βινφλουίνη εμφανίζει ισχυρή αντικαρκινική δράση σε διάφορα μυϊκά καρκινικά μοντέλα, τόσο όσον αφορά την παράταση του χρόνου επιβίωσης όσο και την αναστολή της ανάπτυξης όγκου. Η φαρμακοκινητική της βινφλουνίνης είναι γραμμική στο εύρος δόσεων (30 mg / m2 έως 400 mg / m2) που χρησιμοποιείται σε καρκινοπαθείς. Η συγκέντρωση της βινφλουνίνης στο αίμα συσχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με τη σοβαρότητα της λευκοπενίας, της ουδετεροπενίας και της κόπωσης. Περίπου το 67% συνδέεται με πρωτεΐνες πλάσματος. Ο τελικός όγκος κατανομής είναι υψηλός, περίπου 35 l / kg, γεγονός που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Μεταβολίζεται από πολυλειτουργικές εστεράσες σε 4-Ο-δεσακετυλοβανφουλίνη (DVFL) - τον ενεργό μεταβολίτη και τον κύριο μεταβολίτη στο αίμα και από το CYP3A4 σε άλλους, αδρανείς μεταβολίτες. Το Τ0,5 της βινφλουίνης στην τελική φάση είναι περίπου 40 ώρες. Το DVFL σχηματίζεται πιο αργά και απομακρύνεται πιο αργά (Τ0,5 περίπου 120 ώρες). Η βινφλουίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στα κόπρανα (2/3) και στα ούρα (1/3).

Δοσολογία

Ενδοφλεβίως. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόνο από γιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμάκων και πρέπει να περιορίζεται σε μονάδες που ειδικεύονται στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Πριν από την έναρξη κάθε κύκλου θεραπείας πρέπει να πραγματοποιηθεί πλήρης μέτρηση αίματος. Για να ξεκινήσει η θεραπεία (πρώτη χορήγηση), το αρχικό ANC πρέπει να είναι ≥ 1.500 / mm3, αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100.000 / mm3. Η συνιστώμενη δόση vinflunine είναι 320 mg / m2. κάθε 3 εβδομάδες Εάν η κατάσταση απόδοσης WHO / ECOG (PS) είναι 1 ή 0 και υπήρξε προηγούμενη ακτινοβόληση της λεκάνης, η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει με δόση 280 mg / m2. Ελλείψει οποιασδήποτε αιματολογικής τοξικότητας στον κύκλο 1 με αποτέλεσμα καθυστερημένη ή μείωση της δόσης, η δόση μπορεί να αυξάνεται στα 320 mg / m2 κάθε 3 εβδομάδες για τους επόμενους κύκλους. Καθυστέρηση δόσης σε επόμενους κύκλους λόγω τοξικότητας. Για ασθενείς με ANC 3 ή αιμοπετάλια 3 την ημέρα της έγχυσης, η θεραπεία θα πρέπει να καθυστερήσει έως ότου βελτιωθεί (ANC ≥ 1.000 / mm3 και αιμοπετάλια ≥ 100.000 / mm3) και η δόση προσαρμόζεται ανάλογα με τις ανάγκες. Εάν δεν υπάρχει βελτίωση εντός 2 εβδομάδων, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί. Εάν εμφανιστεί μέτρια, σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή τοξικότητα στα όργανα-στόχους την ημέρα της προγραμματισμένης έγχυσης, η θεραπεία θα πρέπει να καθυστερήσει έως ότου ο ασθενής αναρρώσει από μέτρια ή καθόλου σημάδια τοξικότητας ή έως ότου ο ασθενής ξεκινήσει και η δόση προσαρμόζεται ανάλογα με τις ανάγκες. Εάν δεν υπάρχει βελτίωση εντός 2 εβδομάδων, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί ισχαιμία του μυοκαρδίου σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή στηθάγχης. Προσαρμογές δόσης ανάλογα με την τοξικότητα. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει: ουδετεροπενία βαθμού 4 (ANC 3)> 7 ημέρες ή εμπύρετη ουδετεροπενία (ANC 3 και πυρετός ≥ 38,5 ° C) ή βλεννογονίτιδα βαθμού 2 ή δυσκοιλιότητα ≥ 5 ημέρες ή ≥ βαθμός 3οποιαδήποτε διάρκεια ή οποιοδήποτε άλλο τύπο τοξικότητας Βαθμού ≥ 3 (εκτός από έμετο ή ναυτία Βαθμού 3), για το πρώτο τέτοιο ανεπιθύμητο συμβάν, η δόση της βινφλουνίνης πρέπει να μειωθεί στα 280 mg / m2 (για αρχική δόση 320 mg / m2) ή έως 250 mg / m2 (για την αρχική δόση των 280 mg / m2) για το συμβάν 2, η δόση της βινφλουνίνης πρέπει να μειωθεί στα 250 mg / m2. (στην περίπτωση της αρχικής δόσης των 320 mg / m2) ή να διακόψετε οριστικά τη θεραπεία (στην περίπτωση της αρχικής δόσης των 280 mg / m2) · για το συμβάν 3, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά (στην αρχική δόση των 320 mg / m2). Προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με χρόνο προθρομβίνης> 70% του φυσιολογικού (PW) και τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: . Δόση 200 mg / m2 συνιστάται μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) ή σε ασθενείς με χρόνο προθρομβίνης ≥ 50% PW και χολερυθρίνη> 3 x ULN και με αμινοτρανσφεράσες> ULN και GGT> ULN. Η βινφλουίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) ή σε ασθενείς με χρόνο προθρομβίνης 5 x ULN ή με μεμονωμένες τρανσαμινασές> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN μόνο εάν είναι μεταστατική ήπαρ) ή με επίπεδα GGT> 15 x ULN. Προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. CCr (κάθαρση κρεατινίνης)> 60 ml / min - δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 επιφάνεια σώματος κάθε 3 εβδομάδες Εάν εμφανιστεί τοξικότητα, προσαρμόστε τη δόση για τους επόμενους κύκλους θεραπείας όπως περιγράφεται παρακάτω. Προσαρμογές της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 2 κάθε 3 εβδομάδες. Για ασθενείς ηλικίας ≥ 80 ετών - 250 mg / m2 κάθε 3 εβδομάδες. Εάν εμφανιστεί τοξικότητα, η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται στους επόμενους κύκλους θεραπείας όπως περιγράφεται παρακάτω. Προσαρμογές της δόσης ανάλογα με την τοξικότητα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ηλικιωμένους. Ουδετεροπενία βαθμού 4 (ANC 3)> 7 ημέρες ή εμπύρετη ουδετεροπενία (ANC 3 και πυρετός ≥ 38,5 ° C) ή βλεννογονίτιδα βαθμού 2 ή δυσκοιλιότητα ≥ 5 ημέρες ή ≥ Βαθμός 3 για οποιαδήποτε διάρκεια ή άλλο τύπο Τοξικότητα βαθμού ≥ 3 (εκτός από έμετο ή ναυτία Βαθμού 3), για το πρώτο τέτοιο ανεπιθύμητο συμβάν, η δόση της βινφλουνίνης πρέπει να μειωθεί στα 250 mg / m2. (για αρχική δόση 280 mg / m2) ή έως 225 mg / m2 (για αρχική δόση 250 mg / m2) · για το συμβάν 2, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί οριστικά (ανεξάρτητα από την αρχική δόση της βινφλουνίνης). Τρόπος δόσης. Το συμπύκνωμα πρέπει να αραιωθεί πριν από τη χορήγηση (χρησιμοποιώντας διάλυμα NaCl 0,9% για έγχυση ή διάλυμα γλυκόζης 5% για έγχυση). Χορηγήστε μόνο ενδοφλεβίως, σε διάστημα 20 λεπτών έγχυσης. Μην χορηγείτε ως ενδοφλέβιο βλωμό. Η ενδορραχιαία χορήγηση μπορεί να είναι θανατηφόρα. Το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί τόσο μέσω περιφερειακής φλεβικής παρακέντησης όσο και μέσω κεντρικής πρόσβασης. Όταν εγχύεται σε μια περιφερική φλέβα, η βινφλουνίνη μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό της φλέβας. στην περίπτωση μικρών ή σκληρών φλεβών, λεμφοιδήματος ή πρόσφατης παρακέντησης της ίδιας φλέβας, μπορεί να είναι προτιμότερο να χορηγείται το φάρμακο χρησιμοποιώντας έναν κεντρικό φλεβικό καθετήρα. Για να αποφύγετε την εξαγγείωση, βεβαιωθείτε ότι η βελόνα είναι σωστά τοποθετημένη στη φλέβα πριν ξεκινήσετε την έγχυση. Για να ξεπλύνετε τη φλέβα, χορηγείτε πάντα τουλάχιστον τον ίδιο όγκο διαλύματος NaCl 0,9% για έγχυση ή διάλυμα γλυκόζης 5% για έγχυση μετά την αραίωση του φαρμάκου.

Ενδείξεις

Μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό μεταβατικό καρκίνωμα του ουροποιητικού συστήματος μετά από αποτυχία προηγούμενης θεραπείας με πλατίνα. η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βινφλουνίνης δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με κατάσταση απόδοσης (PS) ≥2.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη βινφλουνίνη, άλλα αλκαλοειδή vinca ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Πρόσφατη (εντός των τελευταίων 2 εβδομάδων) ή τρέχουσα σοβαρή λοίμωξη. Βαθμός απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (ANC) 3 για πρώτη χορήγηση, βασικός ANC 3 για επόμενες χορηγήσεις. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων 3. Θηλασμός.

Προφυλάξεις

Δεν υπάρχουν ενδείξεις για τη χρήση της βινφλουνίνης σε παιδιά. Πλήρεις μετρήσεις αίματος για επίπεδα ANC, αιμοπεταλίων και αιμοσφαιρίνης πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από κάθε έγχυση vinflunine. Η συνιστώμενη δόση πρέπει να μειωθεί σε ασθενείς με αιματολογική τοξικότητα. Χρήση με προσοχή σε ασθενείς που κινδυνεύουν από αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένης της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, ιστορικό παράτασης QT, υποκαλιαιμίας) και σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής νόσου (ειδικά σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, ισχαιμίας ή κυνάγχη). Οι ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη ανεπιθύμητων καρδιακών επιδράσεων. Η χορήγηση της βινφλουνίνης πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση ισχαιμίας του μυοκαρδίου. Λόγω του κινδύνου σοβαρής υπονατριαιμίας, συνιστάται τακτική παρακολούθηση των επιπέδων νατρίου στο αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βινφλουίνη. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η δόση θα πρέπει να μειωθεί σε ασθενείς ηλικίας ≥75. Η θεραπεία με βινφλουίνη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με συμπτώματα συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) (όπως πονοκέφαλος, σύγχυση, επιληπτικές κρίσεις, διαταραχές της όρασης, υπέρταση, ναυτία, έμετος). Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται σε ασθενείς που εμφανίζουν συμπτώματα PRES. Συνιστάται η απεικόνιση του εγκεφάλου για επιβεβαίωση της διάγνωσης. Τα κλινικά και ακτινολογικά σημεία συνήθως υποχωρούν γρήγορα χωρίς συμπτώματα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Λόγω της πιθανότητας να προκαλέσει δυσκοιλιότητα η βινφλουίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την κατάλληλη διατροφή, συμπεριλαμβανομένης της στοματικής ενυδάτωσης, της πρόσληψης ινών και της χρήσης καθαρτικών κατά τις ημέρες 1 έως 5 ή 7 του κύκλου θεραπείας. Οι ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο δυσκοιλιότητας (π.χ. ταυτόχρονη αναλγητική οπιοειδών, περιτοναϊκός καρκίνος, κοιλιακή αντίσταση, προηγούμενη σημαντική χειρουργική επέμβαση στην κοιλιακή χώρα) θα πρέπει να λαμβάνουν οσμωτικά καθαρτικά μία φορά την ημέρα το πρωί πριν από το πρωινό τις ημέρες 1 έως 7. . Η δόση της βινφλουνίνης πρέπει να προσαρμόζεται εάν υπάρχει γαστρεντερική τοξικότητα ή βλεννογονίτιδα.

Ανεπιθύμητη δραστηριότητα

Πολύ συχνές: ουδετεροπενία, λευκοπενία, αναιμία, θρομβοκυτταροπενία, υπονατριαιμία, μειωμένη όρεξη, περιφερική αισθητηριακή νευροπάθεια, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, έμετος, ναυτία, στοματίτιδα, διάρροια, αλωπεκία, μυαλγία, ασθένεια, κόπωση, αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης , πυρετός, απώλεια βάρους. Συχνές: λοίμωξη με ουδετεροπενία, λοίμωξη (ιογενής, βακτηριακή, μυκητιακή), εμπύρετη ουδετεροπενία, υπερευαισθησία, αφυδάτωση, αϋπνία, συγκοπή, κεφαλαλγία, ζάλη, νευραλγία, δυσγευσία, νευροπάθεια, κεφαλαλγία, ταχυκαρδία, υπέρταση, φλεβική θρόμβωση, φλεγμονή φλέβες, υπόταση, δύσπνοια, βήχας, εντερική απόφραξη, δυσφαγία, αλλαγές στο στοματικό τμήμα του στόματος, δυσπεψία, εξάνθημα, κνίδωση, κνησμός, υπερβολική εφίδρωση, μυϊκή αδυναμία, πόνος στις αρθρώσεις, πλάτη, σαγόνι, άκρα, οστά, σκελετικός, πόνος στο στήθος, ρίγη, πόνος, πρήξιμο. Όχι συχνές: Ουδετεροπενική σήψη, πόνος στον όγκο (αναφέρεται στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία), σύνδρομο ακατάλληλης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH) (αναφερόμενη μετά την κυκλοφορία), περιφερική κινητική νευροπάθεια, οπτικές διαταραχές, ίλιγγος, εμβοές ισχαιμία του μυοκαρδίου, έμφραγμα του μυοκαρδίου, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), πονόλαιμος και λάρυγγα, οδυνηρή κατάποση, γαστρική διαταραχή, οισοφαγίτιδα, αλλαγές ούλων, ξηρό δέρμα, ερύθημα, νεφρική ανεπάρκεια, εξαγγείωση, αυξημένες τρανσαμινάσες, αυξημένη σωματικό βάρος. Σπάνιες: σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (αναφέρεται στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία).

Εγκυμοσύνη και γαλουχία

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η βινφλουίνη είναι τερατογόνος και εμβρυοτοξική. υπάρχει πιθανός κίνδυνος εμφάνισης ελαττωμάτων εμβρύου στον άνθρωπο. Το Vinflunine δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Οι άνδρες και οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση της βινφλουνίνης. Εάν εμφανιστεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τον κίνδυνο για το αγέννητο παιδί και να παρακολουθείται προσεκτικά. Η γενετική συμβουλευτική πρέπει να εξεταστεί. Συνιστάται επίσης γενετική συμβουλευτική για ασθενείς που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδιά μετά τη θεραπεία. Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με vinflunine. Λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης στειρότητας που σχετίζεται με τη θεραπεία με vinflunine, πρέπει να συνιστάται η αποθήκευση του δείγματος σπέρματος πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Σχόλια

Σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που επηρεάζουν την ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης (π.χ. κόπωση, ζάλη, λιποθυμία), δεν συνιστάται η οδήγηση ή η χρήση μηχανών. Το φάρμακο πρέπει να φυλάσσεται στους 2-8 βαθμούς C.

Αλληλεπιδράσεις

Το Vinflunine δεν έχει ιδιότητες επαγωγής CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4, ούτε είναι αναστολέας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4. Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με σισπλατίνη, καρβοπλατίνη, καπεσιταβίνη, γεμσιταβίνη και δοξορουβικίνη (αν και ο συνδυασμός με δοξορουβικίνη ενέχει ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο αιματολογικής τοξικότητας). Το Vinflunine είναι υπόστρωμα Pgp όπως άλλα αλκαλοειδή vinca, αλλά με χαμηλότερη συγγένεια - ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων σε αυτόν τον μηχανισμό πρέπει να είναι χαμηλός. Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ριτοναβίρη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη και χυμός γκρέιπφρουτ) και ισχυροί επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη και St. John's Wort - Hypericum perforatum) μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τα επίπεδα στο αίμα της βινφλουνίνης και του DVFL, αντίστοιχα - ο συνδυασμός της βινφλουνίνης και αυτών των φαρμάκων πρέπει να αποφεύγεται . Η πακλιταξέλη και η ντοσεταξέλη (υποστρώματα CYP3) ενδέχεται να επιβραδύνουν ελαφρώς τον μεταβολισμό της βινφλουνίνης. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση βινφλουνίνης και άλλων φαρμάκων που παρατείνουν το διάστημα QT / QTc λόγω του αυξημένου κινδύνου αρρυθμίας. Η χρήση βινφλουνίνης με πεγκυλιωμένη / λιποσωμική δοξορουβικίνη είχε ως αποτέλεσμα μια φαινομενική αύξηση της συγκέντρωσης κατά 15-30% και μια φαινομενική μείωση κατά 2 έως 3 φορές στην AUC της δοξορουβικίνης, ενώ όχι στη συγκέντρωση του μεταβολίτη δοξορουβικινόλης (τέτοιες αλλαγές μπορεί να σχετίζονται με την προσρόφηση της βινφλουβίνης στα λιποσώματα και στην αλλαγή των λιποσωμάτων συστατικά αίματος) - χρησιμοποιήστε αυτόν τον τύπο συνδυασμού με προσοχή. Η ταυτόχρονη χρήση αναλγητικών οπιοειδών με βινφλουνίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο δυσκοιλιότητας.

Το παρασκεύασμα περιέχει την ουσία: Vinflunine