Interleukin-6 - έρευνα, σπουδαιότητα και κανόνες

Η ιντερλευκίνη-6 είναι ένα από τα πιο σημαντικά μόρια σηματοδότησης που παράγονται από κύτταρα στο ανοσοποιητικό σύστημα. Αν και η ιντερλευκίνη-6 έχει πολυδιάστατο αποτέλεσμα, το κύριο καθήκον της είναι ο συντονισμός της φλεγμονώδους διαδικασίας στο σώμα, κατά τη διάρκεια της οποίας η συγκέντρωσή του αυξάνεται έως και 100 φορές.

Πίνακας περιεχομένων:

1. Ιντερλευκίνη-6 - ρόλος στο σώμα
2. Ιντερλευκίνη-6 - μηχανισμός ενεργοποίησης
3. Ιντερλευκίνη-6 - μεταβολισμός σιδήρου
4. Ιντερλευκίνη-6 - αυτοάνοσες ασθένειες
5. Ιντερλευκίνη-6 - παχυσαρκία και άλλες μεταβολικές ασθένειες
6. Ιντερλευκίνη-6 - ψυχικές διαταραχές
7. Ιντερλευκίνη-6 - προσδιορισμός στο εργαστήριο
8. Ιντερλευκίνη-6 - προσδιορισμός στο εργαστήριο
9. Ιντερλευκίνη-6 - στοχευμένες θεραπείες

Η ιντερλευκίνη-6 (συντομογραφία IL-6) είναι ένα μόριο σηματοδότησης που ανήκει στην ομάδα των κυτοκινών. Η IL-6 παράγεται και εκκρίνεται κυρίως από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος όπως:

• μονοκύτταρα
• μακροφάγοι
• λεμφοκύτταρα

Επιπλέον, μη ανοσοποιητικά κύτταρα όπως:

• ινοβλάστες
• κερατινοκύτταρα
• χονδροκύτταρα
• οστεοβλάστες
• ενδοθήλιο

Επίσης, ορισμένα καρκινικά κύτταρα μπορούν να παράγουν IL-6.

Ιντερλευκίνη-6 - ρόλος στο σώμα

Η IL-6 αναγνωρίστηκε αρχικά ως παράγοντας διαφοροποίησης κυττάρων Β. Μετέπειτα μελέτες έχουν δείξει ότι η IL-6 έχει περισσότερα πολυκατευθυντικά και συστηματικά αποτελέσματα όπως:

• έναρξη και ανάπτυξη φλεγμονώδους απόκρισης
• προκαλώντας σύνθεση πρωτεϊνών, το λεγόμενο οξεία φάση
• διέγερση των βλαστικών κυττάρων του μυελού των οστών, ειδικά από τις γραμμές των κοκκιοκυττάρων και των μακροφάγων
• ρύθμιση του μεταβολισμού των οστών ενεργοποιώντας τους οστεοκλάστες
• ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των Τ κυττάρων
• διέγερση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (ΗΡΑ)
• προκαλώντας ένα πυρογενές αποτέλεσμα αυξάνοντας τη θερμοκρασία του σώματος και διεγείροντας την παραγωγή προσταγλανδινών

Είναι ενδιαφέρον ότι η IL-6 έχει αποδειχθεί ότι είναι κυτοκίνη διπλής δραστηριότητας, πράγμα που σημαίνει ότι, από τη μία πλευρά, μπορεί να εμφανίσει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα ενεργοποιώντας κλασική οδό σηματοδότησης, τότε εμπλέκεται στον πολλαπλασιασμό των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων και αναστέλλει τον προγραμματισμένο θάνατό τους (απόπτωση). Από την άλλη πλευρά, προκαλεί ένα προφλεγμονώδες αποτέλεσμα ενεργοποιώντας το λεγόμενο σηματοδοτεί μονοπάτια και, στη συνέχεια, ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα.

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το επίπεδο της IL-6 στο αίμα είναι χαμηλό. Ο κύριος παράγοντας που διεγείρει την παραγωγή IL-6 είναι βακτηριακά (π.χ. LPS) και ιικά αντιγόνα. Μετά από μικροβιακή μόλυνση ή βλάβη ιστού που προκαλείται, για παράδειγμα, από τραύμα, αναπτύσσεται μια οξεία ανοσοαπόκριση και το επίπεδο της IL-6 αυξάνεται γρήγορα.

Ιντερλευκίνη-6 - μηχανισμός ενεργοποίησης

Τα μικροβιακά αντιγόνα αναγνωρίζονται από κυτταρικούς υποδοχείς TLR (υποδοχείς τύπου Toll) που βρίσκονται, μεταξύ άλλων, σε στην επιφάνεια των μακροφάγων. Επιπλέον, μη μολυσματικοί παράγοντες όπως βλάβη ιστού που προκαλείται από εγκαύματα μπορούν να προκαλέσουν κυτταρική λύση, η οποία μπορεί επίσης να αναγνωριστεί από TLR. Μια συνέπεια της ενεργοποίησης TLR που επάγει την έκφραση της IL-6 στο κύτταρο.

Το ήπαρ θεωρείται από καιρό το κύριο όργανο-στόχος για την IL-6. Το ήπαρ αντιδρά γρήγορα στην παρουσία της IL-6 μέσω της σύνθεσης πρωτεϊνών, των λεγόμενων οξεία φάση, η οποία περιλαμβάνει: C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), αμυλοειδές ορού Α (SAA), ινωδογόνο, επψιδίνη, απτοσφαιρίνη και άλφα-1-αντιτρυψίνη. Ως εκ τούτου, στην κλινική πρακτική, τα επίπεδα πρωτεϊνών οξείας φάσης στο αίμα χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της σοβαρότητας της φλεγμονής.

Στη συνέχεια, η IL-6 ενεργοποιεί έναν αριθμό ανοσοκυττάρων όπως Τ κύτταρα και Β κύτταρα, τα οποία μετατρέπονται σε κύτταρα πλάσματος που παράγουν αντισώματα. Όταν η IL-6 φτάνει στο μυελό των οστών, διεγείρει, μεταξύ άλλων, τη διαφοροποίηση των βλαστικών κυττάρων του αίματος. ωρίμανση των μεγακαρυοκυττάρων που απελευθερώνουν αιμοπετάλια. Η αύξηση των αιμοπεταλίων είναι χαρακτηριστική της φλεγμονής.

Μέσω των προαναφερθέντων μηχανισμών, η IL-6 ξεκινά και ρυθμίζει την οξεία φλεγμονώδη απόκριση και διευκολύνει την εξέλιξή της στην επίμονη φάση. Η παράταση της επίμονης φάσης έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος στους ιστούς και την καταστροφή τους. Ως εκ τούτου, η παραγωγή IL-6 πρέπει να ρυθμίζεται αυστηρά, καθώς η εσφαλμένη ποσότητα της μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη φλεγμονωδών ασθενειών όπως ο καρκίνος ή οι αυτοάνοσες ασθένειες.

Ιντερλευκίνη-6 - μεταβολισμός σιδήρου

Η IL-6 επάγει την παραγωγή ηψιδίνης, η οποία επηρεάζει τη ρύθμιση των επιπέδων σιδήρου επηρεάζοντας τους μηχανισμούς μεταφοράς σιδήρου. Με αυτόν τον τρόπο, η ηψιδίνη αναστέλλει την απελευθέρωση σιδήρου από μακροφάγα και ηπατοκύτταρα, καθώς και την επαναπορρόφησή της στο έντερο.

Αυτός ο μηχανισμός έχει τη βιολογική δικαιολογία του, διότι κατά τη διάρκεια της λοίμωξης, η έλλειψη σιδήρου περιορίζει τον πολλαπλασιασμό των μικροοργανισμών και είναι ένας από τους μηχανισμούς της αντι-μολυσματικής άμυνας.

Η συνέπεια της παρατεταμένης φλεγμονής και της περίσσειας της επιδίνης είναι η αναιμία που σχετίζεται με χρόνιες παθήσεις.

Ιντερλευκίνη-6 - αυτοάνοσες ασθένειες

Η IL-6 διευκολύνει την ανάπτυξη της επίκτητης ανοσοαπόκρισης και κατευθύνει την πορεία της. Διάφοροι πληθυσμοί λεμφοκυττάρων Th (βοηθός) παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοσοαπόκριση, και όταν ενεργοποιούνται από κατάλληλες κυτοκίνες, μπορούν να διαφοροποιηθούν σε μια συγκεκριμένη κατεύθυνση της ανοσοαπόκρισης.

Η IL-6 επάγει τη διαφοροποίηση των λεμφοκυττάρων Th σε λεμφοκύτταρα Th17, η οποία συμβάλλει στην προστασία έναντι βακτηριακών ή μυκητιασικών λοιμώξεων. Από την άλλη πλευρά, η IL-6 αναστέλλει τη διαφοροποίηση σε Th1 λεμφοκύτταρα που παίζουν ρόλο στην ανοσολογική ομοιόσταση.

Πιστεύεται ότι η διαταραχή της ρύθμισης υπέρ των λεμφοκυττάρων Th17 εμπλέκεται στην ανάπτυξη αυτοάνοσων ασθενειών καθώς διαταράσσει την ανοσολογική ανοχή στους ίδιους τους ιστούς. Επομένως, ενώ η IL-6 μπορεί να είναι προστατευτική σε πολλές μολυσματικές ασθένειες, η δραστηριότητά της φαίνεται να είναι το κλειδί για την κατανόηση του παθομηχανισμού των αυτοάνοσων ασθενειών.

Αυτές οι παρατηρήσεις επιβεβαιώνονται από μελέτες σε ποντίκια και ανθρώπους στις οποίες ο αποκλεισμός της παραγωγής IL-6 μειώνει την ευαισθησία στη νόσο του Castleman, στη ρευματοειδή αρθρίτιδα ή στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

Ιντερλευκίνη-6 - παχυσαρκία και άλλες μεταβολικές ασθένειες

Επί του παρόντος, θεωρείται ότι η παχυσαρκία είναι μια ασθένεια που συνοδεύεται από χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού. Προφλεγμονώδη μακροφάγα που βρίσκονται στον παθολογικό λιπώδη ιστό είναι μία από τις πιο σημαντικές πηγές της IL-6 σε άτομα με υπερβολικό σωματικό βάρος.

Προερχόμενος από λιπώδη ιστό, το IL-6 μπορεί να έχει δυσμενείς επιπτώσεις στον μεταβολισμό του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του μέσω υπερβολικής λιπόλυσης και απελευθέρωσης τριγλυκεριδίων και μείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Έχει αποδειχθεί ότι η συγκέντρωση της IL-6 στο αίμα συσχετίζεται στενά με την παχυσαρκία, την αντίσταση στην ινσουλίνη και το μεταβολικό σύνδρομο.

Ιντερλευκίνη-6 - ψυχικές διαταραχές

Πολύ συχνά τα άτομα με αυτοάνοσες ή μεταβολικές ασθένειες υποφέρουν από χρόνια κόπωση, διαταραχές ύπνου και υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας.

Ένας λόγος μπορεί να είναι η ενεργοποίηση της ανοσοφλεγμονώδους οδού που ξεκινά από την IL-6, η οποία δρα ως σύνδεσμος μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του νευρικού συστήματος. Ως εκ τούτου, έχει την ικανότητα να ρυθμίζει τη νευρο-ορμονική οικονομία.

Είναι ενδιαφέρον ότι η συγκέντρωση της IL-6 στο σώμα συγχρονίζεται με τον κιρκαδικό ρυθμό, όπου η συγκέντρωσή της είναι χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της ημέρας και υψηλότερη τη νύχτα. Αυτό μπορεί να εξηγήσει μερικά από τα περιστατικά υπνηλίας σε μη φυσιολογικά επίπεδα καθ 'όλη τη διάρκεια της ημέρας.

Η ικανότητα της φλεγμονής, ιδίως της IL-6, να επηρεάζει το επίπεδο των νευροδιαβιβαστών όπως η σεροτονίνη, οδήγησε στην υπόθεση ότι οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες μπορεί να σχετίζονται με ψυχικές διαταραχές όπως κατάθλιψη ή σχιζοφρένεια. Η IL-6 μπορεί να επηρεάσει τις μεταβολικές οδούς στον εγκέφαλο με:

• ενεργοποίηση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA), η οποία οδηγεί σε αυξημένη έκκριση της ορμόνης του στρες - κορτιζόλης.
• μείωση του επιπέδου της σεροτονίνης και της μελατονίνης ως αποτέλεσμα της μετάβασης της τρυπτοφάνης στο μονοπάτι της κυνουρενίνης (η τρυπτοφάνη είναι πρόδρομος για τη σύνθεση της σεροτονίνης και στη συνέχεια της μελατονίνης)
• νευρογένεση, δηλαδή τη διαδικασία δημιουργίας νέων νευρικών κυττάρων (ειδικά εντός του ιππόκαμπου)

Έχει αποδειχθεί ότι τα άτομα που πάσχουν από κατάθλιψη αυξάνουν τη δραστηριότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και αυξάνουν τη συγκέντρωση της IL-6 στο αίμα τους.

Αυτές οι παρατηρήσεις επιβεβαιώνονται επίσης από μελέτες σε εργαστηριακούς αρουραίους, στους οποίους χορηγήθηκε υποδορίως ορισμένα μείγματα κυτοκινών.

Στα τρωκτικά, προκάλεσε συμπτώματα τυπικά της κατάθλιψης - κόπωση, αϋπνία και έλλειψη όρεξης. Στην επιστημονική βιβλιογραφία αυτό ονομάζεται «φλεγμονώδης θεωρία της κατάθλιψης».

Έχει αποδειχθεί ότι τα υψηλότερα επίπεδα IL-6 στην παιδική ηλικία (που μπορεί να προκύψουν, για παράδειγμα, από τραυματικές εμπειρίες) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κατάθλιψης και ψύχωσης στην ενήλικη ζωή. Αυξημένα επίπεδα IL-6 παρατηρούνται επίσης σε άτομα με σοβαρή σχιζοφρένεια και διπολική διαταραχή. Είναι ενδιαφέρον ότι το επίπεδό του μειώνεται σημαντικά μετά τη θεραπεία και σε ύφεση.

Ιντερλευκίνη-6 - προσδιορισμός στο εργαστήριο

Μελέτες δείχνουν ότι η αύξηση της συγκέντρωσης των προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένης της IL-6, είναι 2-4 φορές υψηλότερη στους ηλικιωμένους σε σύγκριση με τους νέους. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται «φλεγμονή», που είναι η φλεγμονή που συνοδεύει τη γήρανση.

Αν και η μοριακή βάση αυτού του φαινομένου δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί, πιστεύεται ότι μπορεί να προκύψει, μεταξύ άλλων, από αλλαγές στη συγκέντρωση των ορμονών του φύλου με την ηλικία, καθώς η παραγωγή της IL-6 εξαρτάται από αυτές.

Αυξημένα επίπεδα IL-6 στο αίμα παρατηρούνται σε μετεμμηνοπαυσιακούς και ανδροπαυσιακούς ασθενείς. Πιστεύεται ότι η αύξηση της συγκέντρωσης IL-6 με την ηλικία μπορεί να είναι μία από τις αιτίες των διαταραχών γήρανσης που μοιάζουν με συμπτώματα χρόνιας φλεγμονής, όπως οστεοπόρωση, αναιμία ή αύξηση της πρωτεΐνης CRP.

Ιντερλευκίνη-6 - προσδιορισμός στο εργαστήριο

Σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, η συγκέντρωση της IL-6 μπορεί να αυξηθεί έως και 100 φορές, επομένως η συγκέντρωσή της στο αίμα μπορεί να είναι ένας ευαίσθητος αλλά μη ειδικός δείκτης φλεγμονής. Η συγκέντρωση της IL-6 καθορίζεται από το φλεβικό αίμα νηστείας.
Η συγκέντρωση της IL-6 μπορεί να αυξηθεί σε:

• σε αυτοάνοσες ασθένειες, π.χ. ρευματοειδή αρθρίτιδα, νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου
• νεοπλασματικό, π.χ. καρκίνος του παχέος εντέρου, καρκίνος του ήπατος, λεμφώματα
• νευροεκφυλιστικές ασθένειες, π.χ. η νόσος του Alzheimer
• πνευμονικές παθήσεις όπως το άσθμα
• βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις
• μεταβολικές ασθένειες, π.χ. παχυσαρκία, διαβήτης τύπου 2, μεταβολικό σύνδρομο
• αναιμία χρόνιας νόσου
• ψυχικές διαταραχές, π.χ. κατάθλιψη, σχιζοφρένεια
• οστεοπόρωση
• θρόμβωση
• αντιδράσεις απόρριψης μοσχεύματος
• μαιευτικές επιπλοκές

Η αξιολόγηση της συγκέντρωσης IL-6 στο αίμα στην κλινική πρακτική επιτρέπει

• αξιολόγηση της σοβαρότητας της λοίμωξης
• διάγνωση σήψης, ειδικά στα νεογνά
• αξιολόγηση της πρόγνωσης της οξείας παγκρεατίτιδας και της πνευμονίας
• έγκαιρη εκτίμηση κινδύνου απόρριψης μοσχεύματος
• παρακολούθηση της κατάστασης του ασθενούς μετά από χειρουργικές επεμβάσεις
• παρακολούθηση της απειλούμενης εγκυμοσύνης

Ιντερλευκίνη-6 - στοχευμένες θεραπείες

Δεδομένου ότι η μεσολαβούμενη από IL-6 φλεγμονή σχετίζεται με πολλές χρόνιες ασθένειες, μπορεί να είναι ένας σημαντικός θεραπευτικός στόχος. Τ.

Το ocilizumab είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό IgG αντίσωμα που στρέφεται εναντίον του IL-6 υποδοχέα. Με δέσμευση στον υποδοχέα, το tocilizumab αποκλείει τη σηματοδότησή του μέσω IL-6.

Οι κλινικές δοκιμές με tocilizumab άρχισαν στα τέλη της δεκαετίας του 1990 και εγκρίθηκε επίσημα για τη θεραπεία της νόσου του Castleman στην Ιαπωνία το 2005.

Από τότε, το tocilizumab έχει υιοθετηθεί ως βιολογική θεραπεία πρώτης γραμμής για τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε περισσότερες από 100 χώρες και για νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα στην Ιαπωνία, την Ινδία, τις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση.

Οι κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του tocilizumab σε άλλες χρόνιες ασθένειες.

Ένα άλλο αντίσωμα που μπλοκάρει την οδό IL-6 είναι το sirukumab, το οποίο επί του παρόντος υποβάλλεται σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία καταθλιπτικών διαταραχών.

Βιβλιογραφία:

1. Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
2. Borovcanin M. M. et al. Ιντερλευκίνη-6 στη σχιζοφρένεια - Υπάρχει θεραπευτική συνάφεια; Το μέτωπο του ψυχιάτρου. 2017, 8, 221.
3. Grygiel-Górniak B. και Puszczewicz M. Κόπωση και ιντερλευκίνη 6 - πολύπλευρη σχέση. Ρευματολογία 2015, 53, 4, 207-212.
4. Narazaki M. and Kishimoto T. The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
5. Kontny E. and Maśliński W. Interleukina 6 - βιολογική σημασία και ρόλος στην παθογένεση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Ρευματολογία 2009, 47, 1, 24-33.
6. Czepulis N. και Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 και μακροζωία. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
7. Wojtaszek M. et al. Αξιολόγηση της προγνωστικής χρησιμότητας του Il-6 στη φλεγμονώδη αντίδραση. Νοσηλευτική στην αναισθησιολογία και εντατική φροντίδα 2015, 1 (1), 31–38.

Σχετικά με τον Συγγραφέα

Karolina Karabin, MD, PhD, μοριακός βιολόγος, διαγνωστικός εργαστηρίου, Cambridge Diagnostics Polska. Βιολόγος με εξειδίκευση στη μικροβιολογία και εργαστηριακός διαγνωστής με εμπειρία άνω των 10 ετών σε εργαστηριακές εργασίες. Απόφοιτος του Κολλεγίου Μοριακής Ιατρικής και μέλος της Πολωνικής Εταιρείας Ανθρώπινης Γενετικής. Επικεφαλής ερευνητικών επιχορηγήσεων στο Εργαστήριο Μοριακών Διαγνωστικών στο Τμήμα Αιματολογίας, Ογκολογίας και Εσωτερικών Νοσημάτων του Ιατρικού Πανεπιστημίου της Βαρσοβίας. Υπερασπίστηκε τον τίτλο του γιατρού των ιατρικών επιστημών στον τομέα της ιατρικής βιολογίας στην 1η Σχολή Ιατρικής του Ιατρικού Πανεπιστημίου της Βαρσοβίας. Συγγραφέας πολλών επιστημονικών και δημοφιλών επιστημονικών έργων στον τομέα της εργαστηριακής διάγνωσης, της μοριακής βιολογίας και της διατροφής. Σε καθημερινή βάση, ως ειδικός στον τομέα της εργαστηριακής διάγνωσης, διευθύνει το ουσιαστικό τμήμα στο Cambridge Diagnostics Polska και συνεργάζεται με μια ομάδα διαιτολόγων στο CD Dietary Clinic. Μοιράζεται τις πρακτικές του γνώσεις σχετικά με τη διαγνωστική και τη διατροφική θεραπεία ασθενειών με ειδικούς σε συνέδρια, σεμινάρια και σε περιοδικά και ιστότοπους. Ενδιαφέρεται ιδιαίτερα για την επίδραση του σύγχρονου τρόπου ζωής στις μοριακές διαδικασίες στο σώμα.

Διαβάστε περισσότερα άρθρα από αυτόν τον συντάκτη